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2023 WCLC | 中国生物制药安罗替尼和贝莫苏拜单抗展现中国创新力量
发布时间：2023-09-12
2023年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月9-12日在新加坡召开，来自全球上百个国家的专业人士参会，共同探讨肺癌和胸部肿瘤最前沿治疗进展。期间，中国生物制药旗下核心企业正大天晴药业集团1类创新药安罗替尼（小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）和贝莫苏拜单抗（Benmelstobart，TQB2450，PD-L1抑制剂）多项临床研究成果入选口头报告、壁报，在世界舞台展现中国创新力量。
改善长期生存
广泛期小细胞肺癌一线治疗新曙光
贝莫苏拜单抗
贝莫苏拜单抗是正大天晴研发的全新序列的创新抗PD-L1人源化单克隆抗体，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。贝莫苏拜单抗上市申请已于2023年1月递交国家药品监督管理局并获得受理，目前正在评审中，申报的适应症为联合安罗替尼和依托泊苷及卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。
小细胞肺癌(SCLC)是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，呈现转移早、扩散快等特征，因此大部分患者在就诊时已达广泛期，5年生存率不足10%。近年来，随着免疫治疗的出现，广泛期小细胞肺癌一线治疗有所改善，但免疫联合化疗的治疗模式仅显示出2-4个月的OS获益，改善长期生存仍然是临床亟待解决的问题。既往的临床前研究结果提示，有限的生存获益可能归因于小细胞肺癌复杂的肿瘤微环境，主要表现为免疫抑制、高血管生成及血管化。基于此，预期免疫联合抗血管生成治疗结合标准化疗将有可能产生更为优异的效果。
在一项随机、双盲、平行对照、多中心III期的ETER701研究临床中，既往未经系统治疗的ES-SCLC患者 1:1:1 随机分为三组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、接受安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、接受安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。主要终点为独立影像评估委员会(IRC)评估的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等。
图1 研究设计
主要终点中，两组人群中IRC评估的中位PFS存在显著差异，且为历史最高值，分别为6.93m vs 4.21m，HR=0.32(95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001。
图2 ITT人群PFS
IRC评估的中位OS亦有较为显著的差异，远高于既往研究，为历史最高值，分别为19.32m vs 11.89m，HR=0.61(95%Cl 0.46-0.79); p=0.0002。
图3 ITT人群OS
次要终点中两组ORR对比为81.3% vs 66.8%，中位DoR远高于对照组，为5.75m vs 3.09m，HR=0.31 (95%Cl 0.24-0.41); p<0.0001。
图4 ITT人群DoR
在安全性方面，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗的四药联合组三级及以上TRAEs发生率为93.1%（vs 87.0%），任意级别irAEs发生率为42.7%（vs 19.1%），整体安全可耐受。
重拾生存机会
晚期非小细胞肺癌患者治疗新希望
9月12日，ALTER-L038研究的Leading PI江苏省肿瘤医院冯继峰教授和本届大会Mini Oral汇报人史美祺教授发布贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGFR TKI 治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌II期研究（ALTER-L038）结果，有望通过去化疗的免疫+抗血管生成药物的模式，高效低毒地挽救EGFR TKI治疗失败的NSCLC患者。
EGFR-TKI作为携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌肺癌患者的标准治疗方案，目前国内已批准一代到三代多个EGFR-TKI靶向药，约有30%-60%患者经靶向治疗后发生EGFR TKI耐药2,3,4,5。
多项基础研究发现，抗血管生成药物具有促使肿瘤血管正常化及重塑、减轻免疫抑制状态等作用，通过与免疫检查点抑制剂联合使用，可以达到改善免疫微环境、促进血管重塑、增加免疫效应细胞浸润、增强免疫效应细胞活化等作用，从而进一步提高抗肿瘤疗效6。综上所述，对于发生EGFR TKI治疗后耐药的NSCLC患者，免疫联合抗血管生成治疗有可能显示一定的疾病缓解、延长无进展生存期和总生存期, 可能成为克服耐药的新选择。
2021 ELCC大会上，leading PI冯继锋教授曾报告过ALTER-L038研究I期结果：贝莫苏拜单抗固定剂量（1200mg）联合安罗替尼3+3剂量爬坡设计的I期临床研究，共纳入9例晚期 NSCLC患者，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）和初步疗效7。数据显示，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗EGFR 阳性且EGFR TKI治疗失败的晚期NSCLC患者的推荐剂量为12mg QD，随访7.8个月观察到潜在的疗效获益（中位PFS 9.1个月），安全性可耐受，这些关键成果为本次II期临床研究奠定坚实的基础。
在ALTER-L038研究I期剂量爬坡成功的基础上，开展了一项单臂、多中心II期的临床研究，共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，研究主要终点是PFS、次要终点是ORR、DCR、OS和安全性。截止到2023年5月31日，中位随访12个月，主要终点中位PFS（mPFS）达到8.97个月。次要终点中位OS达到28.9个月，ORR 25.3%、DCR 87.3%、中位DoR 25.1个月。此外目前尚有十多位患者的治疗仍在进行中。
安全性方面，治疗常见的相关不良反应（TRAE）中，高血压发生率为41.8%、手足综合征发生率为36.4%、蛋白尿发生率为16.4%。治疗期间，三级以上TRAEs发生率为23.6%，整体毒副反应可控、可耐受，无严重不良事件发生8。
本次ALTER-L038研究结果更新，填补了EGFR 阳性且EGFR TKI耐药晚期NSCLC患者“去化疗理念下抗血管+免疫疗法”治疗模式的空白，有望改善EGFR TKI治疗失败困境。同时，此研究是chemo-free模式，为不愿接受化疗的患者提供了一种新的治疗选择。
近年来，正大天晴在肺癌领域持续探索创新，在2023 WCLC大会上展示了17项安罗替尼在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和基础研究领域的研究壁报，深入探索安罗替尼临床应用的可能性。正大天晴将继续深耕肺癌领域，打破治疗困境，填补临床空白。同时继续进行安罗替尼与贝莫苏拜单抗的更多探索和布局，助力肺癌患者的治疗与改善生存，为全球肺癌患者带来福音。
参考文献：
1.Y Cheng, et al. Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial. 2023 WCLC OA01.03.
2.Nagano T,et al. Cells. 2018 Nov 15;7(11)212.
3.Arulananda S., Do H., Musafer A., Mitchell P., Dobrovic A., John T. J Thorac Oncol. 2017;12:1728–1732.
4.Wang X, Zhou L, Yin JC, et al. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85-e88.
5.Marcoux N., Gettinger S.N., O’Kane G. J Clin Oncol. 2019;37:278–285
7.J. Feng, et al. 2021 ELCC 150P.
8.Meiqi Shi,et al. A phase I/II study of TQB2450 (Benmelstobart), a PD-L1 mAb, plus anlotinib in EGFR+ advanced NSCLC patients failed to prior EGFR TKI therapies: Phase II results update. 2023 WCLC